干扰素研究在遗传所始末

作者：胡乃璧

    干扰素是一类糖蛋白，它具有高度的种属特异性，故动物的干扰素对人无效，干扰素具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫及抗肿瘤作用。干扰素(Interferon，IFN)，是由英国科学家Isaacs于1957年利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感病毒干扰现象时首先发现的。1967年Merck研究小组成功地用人工合成一种双链核苷酸—聚次黄嘌呤核苷酸：聚胞嘧啶核苷酸（PolyI:C）,在小白鼠体内和细胞培养上均可诱生高滴度的干扰素。被认为是可能有临床意义的干扰素诱导物。

曾伟强，1962年复旦大学生物化学专业毕业后分配到遗传所工作。1969-1972年曾参加《人工合成酵母丙氨酸转移核糖核酸》即“824”协作组（中科院等十多个单位，二百多科研人员分工协作，1982.1.15.我国首次合成。）部分工作。期间学会并掌握了提取核苷酸和制取多聚酶等技术。

一、聚肌胞注射液

1974年遗传所批准曾伟强成立了干扰素研究组，成员有费云标、胡乃璧。目标是人工合成PolyI:C（中文简称：聚肌胞），争取在临床试验应用，鉴定成功后，即可交到药厂生产。

1、组织协作组，合作攻关。第一个协作单位是天津味精厂。该厂技术科派三名技术员合作，并提供研究场地，必要的仪器设备，常用化学试剂，实验原材料，宿舍。我们从遗传所领取一些厂方无法提供的仪器，药品，材料等到天津协作组。我们三人住在厂招待所。厂方带头人宗建超同志是南开大学化学系1967年毕业，在化学合成等有特长，另外袁玉秀、邓金凤二位技术员系天津轻工业学院毕业，在发酵和酶制取方面有专长。经过一年多的努力，大家以厂为家，加班加点，密切配合，终于制造出来了合格的药品制剂。但由于生产“酶”的菌种纯化，微生物发酵，酶的提取的理论和技术要求较高，固定化多核苷酸磷酸化酶的高活性要稳定。为此，我们特别邀请了中科院微生物研究所杨开宇、刘年娟、林遗三位专家作为第二个协作单位参加协作组共同攻关。经过大协作合力攻关，我们生产出了质量稳定的“聚肌胞注射液”针剂制品。药物动物试验由遗传所李宏广等人负责。期间在天津，赶上了1976年唐山大地震，我们始终坚守岗位。当时王恢鹏、刘连瑞、张大达曾专程来津看望。

2、临床试验，通过药检。有了针剂制品，经过动物试验，药检批准，一步一步来上临床，与医生合作，说服有关患者配合。用在抗病毒，增强免疫力有一定疗效；在单纯疱疹、带状疱疹也有效果；后大面积用在肝炎的治疗观察。北京第一传染病医院，朝阳医院，解放军302医院，天津第一中心医院，解放军254医院，解放军269医院等为主要合作单位。先后经过小试、中试生产，经过多次汇报交流，提出改进意见。1978年通过鉴定会，报批天津药政部门审批。国内首次成功获批生产。天津市把该产品转给天津市生化制药厂正式生产。名为《聚肌胞注射液》。目前国内有十多家药厂在生产。我们当年的科研成果只是求得能生产，成为产品，造福社会和人民。

3、成果获奖，论文发表。1979年广谱抗病毒药物-“聚肌胞注射液”荣获天津市科

技成果一等奖。期间我们协作组成员发表了多篇有价值的学术论文，特别是在《科学通报》中文版及英文版分别发表了文章。

    当年没有成果转让费用，临床试验参与人员也没有补偿。

《聚肌胞注射液》荣获天津市科技成果一等奖。遗传所获奖者：曾伟强（中），费云标（右）， 胡乃璧（左），李宏广（缺席）。

二、干扰素遗传工程

1978年在“聚肌胞注射液”鉴定会前，曾伟强就开始转向干扰素遗传工程的研究工作。所领导批准成立了第一室五组（105组），组长曾伟强，成员有：朱立煌、林友刚、费云标、梁志国、胡乃璧、李晓兵（吴乃虎、郭玉凤曾挂靠在组）。

1、组织协作。中国医学科学院病毒学研究所在干扰素研究在国内处于领先地位。在人血白细胞干扰素特别是人脐血白细胞干扰素的制取及临床应用，都取得了重要成果。遗传所有较好的分子遗传和生物化学研究基础，病毒学所有较好的细胞培养及病毒微生物学工作基础，两个单位协作互补，共同组织了干扰素遗传工程协作组。病毒学所研究组组长是侯云德（留苏博士，当时是助研），成员有吴淑华、李玉英、张智清等。1978年朱立煌、胡乃璧到病毒所侯云德组学习和工作数月，同时在遗传所准备实验设备和条件，积极开展工作取得可喜的进展。

2、全国干扰素会议。1978年12月胡乃璧（侯云德和胡乃璧署名）向全国有关单位及个人发出近百封信函，很快就得到反馈。于是由广州医学院和广东微生物所承办，遗传所和病毒所主办的“全国首届干扰素学术研讨会”，于1979年3月在广州“流花宾馆”举行。遗传所业务处赵宗良副处长代表所领导出席会议，参加会议的有病毒学家向近敏教授，医学微生物学家邓瑞麟教授，微生物遗传学家盛祖嘉教授，传染病学家尤大栋教授，抗疟疾病专家金锦仁教授，抗菌素学家陈鸿姗教授，还有后来为中国工程院院士的微生物学家聞玉梅教授，院士生物化学家刘新垣教授，以及著名医院院长、主任医师和专家学者六十多人。会议由侯、胡二位主持。大会多个报告和研讨会取得满意的效果。后来的第二届、第三届会议也是二位主持和负责。有力推动了全国干扰素研究的进展。

合影：前排左起-费云标，吴淑华，胡乃璧，杜平，侯云德，邱福禧，金锦仁，陈鸿姗，唐季和，向近敏，邓瑞麟，尤大栋，何鑫，宋庭益，盛祖嘉，聞玉梅，徐肇玥，梁希若，易有年；二排左起：郭辉玉，李育阳，刘年娟，赵宗良，周炯勳，代顺志，郭文华，童葵塘，翟美英，雷凌冰，罗瑞仙，张秀珍，孙勉，钱瑞生，顾佩书，王志敏，马贤凯，刘新垣，叶钊夫；后排左起：谷梅，---，林友刚，朱立煌，梁志国，余少琼，黄--，冀元成，马桂章，范泰，陈沛威，郑志坚，余昌宴，林延源，宗建超，夏廉博，郭庆荣，杨崇泰，陈石根，陈景澄。1979.3.广州流花宾馆。

三、参加国际会议

1979年我们的一个会议申请，3月得到了美国的回复。1979年4月在美国纽约市举行《第二届国际干扰素会议》，会议主席是美国斯隆-凯特琳癌症中心科利姆女士，她回复我们四人可以参加会议，并提供全部费用。考虑国内情况，我们把一个名额给了侯云德先生。根据会议主席要求，我写了一个研究论文报告，即“聚肌胞的毒性及临床研究”；另一篇为“中国干扰素研究概况”的综述文章。报请胡含所长批准。只有不到一个月的时间，我们认真做了准备，同时签证难题得到了美国驻中国联络处主任的特批，中科院外事局特事特办，以及多位美籍华人的大力帮助，胡乃璧、朱立煌，林友刚、侯云德四人才顺利参加了会议。

我们在美国受到了热情款待，因为中美刚刚建交，大陆来的科学家很少见到，尤其是参加国际学术会议更少见。我在洛克菲勒大学大礼堂做了PIC临床应用研究报告，受到了大会重视，有多位专家提问讨论。另一篇综述文章，我们让给了侯云德，他经修改后，在大会做了发言，得到很大反响，这较好地奠定了侯云德先生在国际学术交流和互访的基础和途径。

期间，美国斯隆-凯特琳肿瘤研究院院长及夫人在纽约家中会见并宴请了我们。

会后NIH(美国国立卫生研究院)干扰素专家里为教授，提供全部费用，请我们去马里兰州NIH他的研究室参观，并把我带来的PIC注射液，进行试验和仪器测定分析，提出看法。给我们很大帮助。他还陪我们游览了首都华盛顿。

曾伟强的呈报及领导（童克中、叶晓、邵启全、胡含）的批示。

胡乃璧在《第二届国际干扰素会议》大会报告。右为在大会报告时的翻译，美籍华人Dr.LILY.T女士。

朱立煌、林友刚参加学术讨论，朱立煌在会议上发言。

美国斯隆-凯特琳肿瘤研究院院长及夫人在纽约家中会见并宴请中国客人。

游览纽约及参观哥伦比亚大学

我们在美国受到了美国华侨社团及美籍华人科学家的热情接待和帮助，安排到纽约的多所大学参观，到制药公司工厂参观；华侨社团多次宴请和座谈。当时大陆来的科学家极少，特别是年轻的更少，他们能见到国际会议有中国人发言感到很自豪。同时，也受到了国际同行的重视，纷纷与我们建立了联系。

四、错失良机。

1979-1980年在纽约国际会议结交的朋友，有几位开始与我们联系合作事宜。第一位是美国基因工程公司总裁斯旺森先生率团访华，因为在纽约会场，我们相互交换了名片，他请我发邀请函访华。我报告胡含所长，所长报告中科院领导。同意美方1980年来华，由遗传所负责接待。来华后，双方多次讨论与交流。美国方面提出三个项目，一是美中双方投资，共建一座大型宾馆饭店，中方回绝；二是合资建设遗传工程公司，生产干扰素和乙肝疫苗。三是请我方派人赴美工作，建立合作关系，并可提供经费培养2名博士生。第三点所长和室主任很感兴趣，决定派室主任的学生（于雷）赴美读博士。

美国基因公司总裁斯旺森先生率代表团访华，在遗传所作报告，并会谈合作事宜。

第二位是美国国立卫生研究院里为教授想来华访问，进行干扰素合作研究。他在纽约国际会议上，主动与我们联系合作研究事宜。在会后，他提供所有费用（机票、旅馆、用餐、外加每人100美金零用钱）。我们一行四人往返纽约-华盛顿-马里兰，并且参观”NIH”有关实验室，测试了我带去的“PIC”制剂样品。这位老教授很真诚，很友好。

美国NIH Live教授对我们的“聚肌胞”注射液样品的测定数据； 右为 Dr.Leve的申请访华信件。

1980年，他给我发了信件，他希望来华访问，请我们能发出邀请函，费用自理。我即刻报请领导，但是领导没有同意。听说几年后老教授去世了，我深表痛心和遗憾。

第三位是美国威斯康辛大学医学院系主任来遗传所访问，也是我在美相识的。参观我们实验室时，探讨了合作事宜。当时，我送给他两个宜兴紫砂壶，他很高兴。他回美后来信，邀请我们派1-2人去威斯康辛医学院工作（提供全部经费）。但最后只是派去了一位访问学者。

1982年，国家有关部门在北戴河召开了一次生物科学研究方向的会议。遗传所参加会议的一位负责人宣布，遗传所搞基础理论，不搞“工程”，决定退出干扰素遗传工程的协作组，并告知了与会的病毒研究所所长朱既明院士。而我们在北京的干扰素研究组全然不知，这还是事后侯云德先生告诉我们双方不再合作了。于是课题没了，干扰素研究工作在遗传所到此为止。

干扰素遗传工程研究组（105组）最后的留念。左起：胡乃璧，朱立煌，梁志国，曾伟强，费云标，李晓兵。

可喜的是，被称为中国干扰素之父的侯云德先生，经过10余年的持续努力，他研制出包括α1b、α2a、α2b、γ等亚型的基因工程干扰素系列产品，其中重组α1b、α2a型干扰素已于1992年获得国家新药证书。重组α1b型干扰素是国际上独创的一类新药产品，也是我国第一个基因工程多肽药物，与国外同类产品相比具有副作用低的优点；因此获得1993年国家科技进步一等奖。他获得的基因工程产品新药证书已有5个。

可贺的是，2018年1月8日，中国工程院院士侯云德研究员，从习近平主席手中，接过来了2017年度“国家最高科学技术奖”。