肥胖及其相关代谢性疾病已成为全球公共健康的重大挑战。维持体重稳态依赖于能量摄入与能量消耗的动态平衡，而目前常用的饮食控制和药物干预主要通过限制能量摄入来发挥作用。但这一策略往往难以避免体重反弹和长期疗效有限的问题。因此，解析那些能够在不抑制食欲的情况下促进能量消耗的神经基础及其环路，可能有助于规避节食困境，并为控制体重提供一种替代策略。

    2025年9月17日，中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰研究组在Neuron在线发表了题Identification of a neural basis for energy expenditure in the mouse arcuate hypothalamus的研究论文。该研究鉴定出一类全新的下丘脑弓状核GABA能神经元——Crabp1神经元，系统阐明了其分子特征、环路回构及功能作用，揭示了其如何感知环境与生理信号以协调机体能量代谢，为肥胖防治提供了新的理论框架和潜在干预靶点。

    下丘脑弓状核是中枢调控能量平衡的核心枢纽，其中，经典的前阿片黑素细胞皮质激素(POMC)和刺鼠关联蛋白(AgRP)神经元通过“跷跷板”式的拮抗作用，共同调节食物摄入和能量消耗。然而，除这两种神经元群体外，近期研究发现，大量此前未被定义的“非POMC、非AgRP”神经元同样在食欲控制、能量代谢和多种生理功能中发挥重要作用。为深入解析下丘脑弓状核神经元的分子特征，研究团队首先结合单细胞、单核RNA测序以及原位杂交技术，发现了一类此前未被系统报道的GABA能神经元群体，以Crabp1基因的表达为特异性分子标记，与弓状核的AgRP、POMC神经元及多种内分泌神经元显著不同。

    能量摄入与能量消耗的动态平衡是维持体重稳态的核心机制。随着化学遗传学和光遗传学等技术的发展，研究人员得以精确操控特定神经元的活动，从而解析其在能量代谢中的作用。利用这些技术，团队发现：当沉默Crabp1神经元时，小鼠的能量消耗显著下降，表现为体温降低、活动减少和脂肪产热受抑制，最终导致肥胖；而激活Crabp1神经元则产生相反效果，能量消耗增强，活动水平和核心体温升高，棕色脂肪产热增加，从而有效抵御高脂饮食诱导的体重增加。这一发现表明，Crabp1神经元在能量代谢中发挥类似“开关”的核心作用，其功能状态既能驱动能量消耗，也能在受损时促进肥胖发生。在此基础上，研究团队提出了“镜像失衡模型”，这一新模式区别于传统以AgRP神经元为代表的“跷跷板模型”，为理解能量平衡的神经调控提供了全新视角。

    内部状态和外部环境线索在机体能量代谢调控中发挥着关键作用。寒冷、光照等外界信号不仅塑造生理节律，还深刻影响能量平衡与体重稳态。研究团队进一步发现，冷暴露和运动可显著激活Crabp1神经元，而长期光照则通过视网膜–下丘脑通路抑制其活性，导致能量消耗下降并引发体重增加。这一结果为解释现代社会中因光污染和生活方式改变而导致的代谢紊乱提供了新的神经学依据，也揭示了环境信号如何通过下丘脑神经元调控机体代谢稳态的作用机制。

    神经环路结构的解析是理解神经元功能及其在代谢调控中作用的基础。利用病毒示踪、电生理和fMOST成像技术，研究团队系统绘制了Crabp1神经元的全脑连接图谱。结果显示，Crabp1神经元接收来自下丘脑POA、DMH脑区的寒冷信号输入，并通过“一对多”的投射模式，以侧枝投射的形式投射到下游LH、MPOA、PVN、DMH核团调控能量代谢。在局部回路中，Crabp1神经元为POMC神经元提供抑制性输入，但与AgRP神经元及TU脑区GABA能神经元缺乏直接连接，这种选择性抑制机制可能是其促进食欲的重要途径。

    综上所述，该研究不仅在神经环路层面揭示了能量消耗的关键调控基础，也为理解环境因子如何影响肥胖提供了新的解释框架。作为潜在的干预靶点，Crabp1神经元为开发以“增强能量消耗”为核心的新型抗肥胖策略开辟了新方向。

    中国科学院遗传发育所吴青峰研究员、北京生命科学研究所曹鹏研究员为该论文的共同通讯作者。遗传发育所、中国科学院大学博士生王婷为该论文的第一作者，承担并完成了主要研究工作。遗传发育所博士生韩淑萍、王雅馨为共同第一作者。该研究得到了华中科技大学苏州脑科学研究院龚辉研究员、李向宁研究员、复旦大学许晓鸿教授、华中科技大学基础医学院江漫教授、北京生命科学研究所刘清华研究员的大力支持。在经费上，该研究得到了国家自然科学基金、中国载人航天办公室和北京市自然科学基金的支持。

弓状核Crabp1神经元调控能量代谢的神经机制