突触是神经元信号传递的关键结构，由信号输出的突触前膜和信号输入的突触后膜组成。突触前膜蕴含大量包裹了神经递质的突触囊泡，这些囊泡聚集在突触前膜的活性区，一旦动作电位到达突触前膜，停泊在活性区的突触囊泡与细胞质膜融合，神经递质释放到突触间隙，并被突触后膜受体捕获，从而实现信息的传递。UNC-104/KIF1A是驱动蛋白kinesin-3家族的创始成员，负责将突触囊泡及突触囊泡前体从胞体运输至突触前膜区域，最早是通过秀丽隐杆线虫突变体遗传筛选被鉴定出来的。体外纯化的UNC-104/KIF1A可沿微管向微管正端行进，但动力很低，速度很慢，因此科学家推测KIF1A以抑制和激活两种状态存在。然而，UNC-104/KIF1A在细胞内究竟如何激活，其自抑制状态如何打破，并不清楚。 

　　本研究综合利用遗传筛选、基因突变定点编辑、突触囊泡运动轨迹追踪、内源UNC-104/KIF1A蛋白动态检测、体外纯化蛋白生化活性分析、晶体结构解析等技术手段，揭示UNC-104/KIF1A的motor domain和CC1结构域通过分子内结合抑制UNC-104/KIF1A活性的调控机制。当motor domain与CC1结构域结合的关键位点发生突变时，突触囊泡正向运输加强，活化形式UNC-104/KIF1A蛋白增加。野生型UNC-104/KIF1A定位于胞体，倾向于活化状态的突变形式UNC-104/KIF1A累积在神经元轴突或轴突末端。晶体结构解析也表明motor domain与CC1结合的解除导致UNC-104/KIFA二聚体的形成。人类KIF1A驱动蛋白发生突变引起不同的神经功能障碍，包括30型遗传性痉挛截瘫和Ⅱ型遗传性感觉自主神经病等等。值得一提的是，KIF1A绝大多数与疾病相关的突变位于motor domain，以往研究认为这些疾病相关突变可能都是KIF1A功能缺失突变，是突触囊泡不能运输至正确位置导致。我们的研究提示motor domain的一些突变其实可导致活性形式的UNC-104/KIF1A增加，这为相关疾病发病机理的解析提供了新的线索，为相关疾病治疗提供了新的方向。 

图：UNC-104/KIF1A驱动蛋白活化机制 

　　该项研究成果于2021年11月29日在PLoS Genetics在线发表(DOI:10.1371/journal.pgen.1009940)，中国科学院遗传与发育生物学研究所丁梅研究组博士生丛德滋、中国科学院生物物理研究所冯巍研究组副研究员任锦启为本文的共同第一作者，冯巍研究员与丁梅研究员为共同通讯作者。该研究工作由国家自然科学基金委、科技部、中国科学院资助，并得到上海同步辐射光源和中国科学院遗传与发育生物学研究所影像平台的大力支持。