薄型内膜是不孕、胚胎种植失败重要且常见的原因，即使患者能妊娠，也常并发反复流产、胎儿生长受限、前置胎盘、胎盘植入性疾病等。临床上将黄体期子宫内膜最大厚度＜7mm，雌激素治疗失败，称为薄型内膜。目前国内外针对薄型内膜的病理机制报道较少，切临床无有效治疗方法。 

　　近日，南京大学医学院附属鼓楼医院胡娅莉团队联合中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武团队与厦门大学医学院邓文波副教授首次通过单细胞转录组技术对正常人和薄型内膜病人子宫内膜进行了单细胞测序分析，为进一步探究薄型内膜的局部微环境改变及发病机制、寻找治疗靶点，促进薄型内膜再生修复提供了理论支持。 

　　研究团队通过对正常人和薄型内膜患者增殖晚期子宫内膜组织消化成单个细胞进行10x Genomics单细胞转录组测序，利用cellchat、cellphoneDB等分析方法，结合多种细胞分子实验，从分子水平探索了薄型内膜中各成分细胞的变化及相互作用。 

图1：单细胞测序分析正常人和薄型内膜病人各类型细胞的改变。(A)单细胞测序流程图；
(B)UMAP图显示各类型细胞分布情况；(C)各类型细胞在两组中的占比；
(D)细胞周期分析间质细胞、增殖型间质细胞和血管周细胞；
(E)PCNA在各类型中的表达情况；(F)流式分选 的血管周细胞克隆能力的检测。 

图2：薄型内膜病人的分子、病理特征。(A)免疫荧光检测基底膜标志COL4A1和内皮标志CD31的表达情况；
(B)马松染色检测两组胶原沉积情况；(C) Cellchat分析EGF、SEMA3和PTN信号通路在各细胞间的互作情况。 　　  

　　结果显示，薄型内膜中增殖型间质细胞、腺上皮细胞明显减少，伴有血管周细胞衰老，此可能是薄型内膜间质增殖抑制的重要原因，研究还观察到：薄型内膜血管基底膜的增厚阻碍了血管的形成和延伸；巨噬细胞和NK细胞数量减少。上皮发出的EGF生长信号和间质发出的PTN、TWEAK生长信号在薄型内膜中被抑制，而由上皮发出的SEMA3信号增强，也与间质细胞的增殖及血管发育抑制有关。 

图3：本文的探索出的薄型内膜的疾病模式图 

　　该研究成果于近日在线发表于PNAS期刊。本研究首次对薄型内膜进行单细胞层面的系统剖析，加深了我们对薄型内膜发病机制的系统理解，有助于探索薄型内膜再生修复的临床治疗方法。 

　　南京鼓楼医院吕海宁博士，赵光锋研究员为共同第一作者，南京鼓楼医院胡娅莉教授，中科院遗传发育所戴建武研究员和厦门大学医学院邓文波副教授为共同通讯作者。本研究得到中国科学院战略性先导专项和国家自然科学基金项目的资助和支持。