作者：李佳音 中国科学院遗传与发育生物学研究所
延长生命，甚至长生不老，是人类亘古不变的美好愿望。无论是西方的炼金术，还是东方的炼丹炉，只要是跟长生有关的试验，都受到了历代帝王统治者的追捧，得到了国家财政经费的支持。
在近现代医学及生物学蓬勃发展之后，人们发现肉体凡胎要想永生是不可能的，取而代之的便是复制身体、移植记忆实现永生的设想。时至今日，克隆人类（及其它灵长类）仍有许多技术上的瓶颈，且在伦理上仍然不被允许，而记忆的移植更是只有在科幻小说中才能出现的技术。如果整个身体的复制不能实现，那么，缺损的器官组织能不能恢复原状呢？如果能拥有像X战警中金刚狼一样的快速复原能力，照样“我的未来不是梦”！于是，聪明的人类开始从自然界中获取灵感：
美国小说《副本》封面，作者Richard Morgan
早在18世纪，瑞士的自然学家Abraham Trembley（1710-1784，实验动物学的开创者，被誉为生物学之父。来自维基百科）就发现单细胞生物淡水水螅在身体截断后可以再生。之后，科学家又陆续发现两栖类爬行动物，如蝾螈、壁虎等，身体的某些部位受损后都可以再生。这种器官缺损后的自我修复和再生就是广义上的“再生”。那么，人类能否也像水螅和蝾螈一样，把自己的身体作为反应器，让器官组织在体内再生呢？在这个设想下发展后的再生医学，就是要结合组织工程产品，在近期实现引导体内组织器官重建，并在不远的未来实现复杂器官组织的体外构建。
蝾螈断肢再生图（图片来源：台湾大学生物科技研究所李宣书组）
从定义上来说，再生医学这个20世纪80年代后期逐步兴起并发展起来的学科，是一个前沿交叉领域，应用生命科学、材料科学、临床医学、计算机科学和工程学等学科的原理和方法，研究和开发用于替代、修复、重建或再生人体各种组织器官的理论和技术。目前主要包括以下四大模块: 干细胞与克隆技术、组织工程、组织器官代用品、异种器官移植。
发展中的再生医学
提到再生医学，就不得不提到与之休戚相关的三个概念：干细胞、生物材料和生长因子。下面，让我们来一一揭开它们神秘的面纱：
细胞是构成生物体最基本的结构和功能单位，而干细胞是细胞中原始的、未（完全）分化的一类。关于干细胞的定义有很多，其中最核心的两点是自我更新和分化，也就是说区别于已经达到分化终点的功能细胞（如神经系统中的神经元、血液中的红细胞等），干细胞既可以自我更新，也可以在适当的条件下分化为特化的功能细胞。根据分化潜能的大小，干细胞可以大体上分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。其中，从胚胎的囊胚期内细胞团中分离出来的具有几乎全能性的干细胞称为胚胎干细胞；在已分化形成的组织器官中的干细胞，具有发展为这一组织中所有类型细胞的分化潜能，称为成体干细胞（如造血干细胞，可以分化为红细胞、白细胞、血小板等，白血病的骨髓移植也是运用了骨髓中的造血干细胞）；而单能干细胞顾名思义是指具有自我更新能力，但只能分化为一种或密切相关的两种细胞类型的细胞。
干细胞经过深入的研究及完备的技术手段建立，可以筛选安全性和有效性更高的药物，更有望为治疗多种疾病提供新的策略。如胚胎干细胞，因为多向分化潜能而具有非常重要的应用前景，但从囊胚的内细胞团中分化培养目前仍有很高的技术难度。目前技术发展出了两种新的获得胚胎干细胞的技术：体细胞核移植和ips。其中诱导多能干细胞（iPS）技术解决了胚胎干细胞和成体干细胞获取困难、免疫排斥和伦理学争议等应用限制，开启了一个全新的发展时期，这项技术也与克隆技术一起获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。
干细胞与再生医学领域已经成为了国际竞争的热点与难点，近年来三次获得诺贝尔奖。除了上文中提到的细胞核重编程外，骨髓移植术及胚胎干细胞研究分获1990年及2007年诺贝尔生理学或医学奖。干细胞与再生医学的研究将会在不久的将来带来一场医学革命。
按照维基百科的定义，生物材料是指以治疗或诊断为目的而设计出的可以与生物系统相交互的任何物质（治疗、修复、替换或增强身体组织功能）。生物材料的研究已有五十余年历史，是医学、生物学、化学、组织工程和材料科学等多学科交叉的一门科学。
生物材料的发展至今已经历了三个阶段，得益于各门学科技术的发展，从第一代生物材料可以降低异物反应的生物惰性，到有一定改善微环境的生物活性及可降解性的第二代生物材料，再到基于细胞分子学、可以引导组织再生修复的第三代生物材料，人们对生物材料的特性提出了越来越高的要求。
总的来说，生物材料需要具备四大特性：生物功能性、生物相容性、可加工性及化学稳定性。所谓生物功能性，即指生物材料需具有所应用的器官组织所需的功能性，如人造关节需具有自体骨骼相应的强度；生物相容性，即指可以与自体组织和血液和平共处，无毒不致癌、不排斥；可加工性，即指可以按照要求成型、可以消毒；化学稳定性，即指可以耐老化或被降解。
生物材料按照性质不同和来源不同，可以分为很多种（见下图），其中，动物胶原来源的材料因其良好的生物功能性（与植入部位的力学性能相匹配的结构强度及合适的孔径结构）、生物相容性（无毒无免疫排斥反应）、可加工性（结构、性状可控）及化学稳定性（适合的降解速率）而受到广泛关注和深入研究。目前在医疗上已有很多应用产品，如皮肤、口腔等组织伤口敷料、药物运输载体等。
生长因子（Growth Factor）是由细胞产生或分泌的，广泛存在的一类蛋白或多肽分子。1952年Rita Levi-Montalcini在研究神经系统发育时，意外发现老鼠的肿瘤细胞诱发了鸡胚胎细胞中神经系统的分化，由此推论肿瘤细胞中可以释放使神经生长的因子，并且选择性的让神经发育；另一个研究者Stanley Cohen在从事相同的研究时纯化出神经生长因子NGF。在之后的实验中，Stanley Cohen用唾腺细胞抽出物在新生的老鼠试验，意外发现老鼠的眼皮及牙齿有早熟的现象，由此发现唾液细胞抽出物含有不同于NGF的生长因子，将其命名为表皮生长因子（EGF）。NGF和EGF的发现，让Stanley Cohen和Rita Levi-Montalcini成为1986年诺贝尔生理和医学奖的获得者，并由此拉开了生长因子研究的帷幕。
生长因子通过与细胞膜表面的特异受体相结合，调节细胞所处的微环境及信号通路，从而调控细胞的生长、增殖与分化。目前已发现的生长因子有50余种，常见的生长因子有：FGF成纤维细胞生长因子，EGF表皮生长因子，NGF神经生长因子，VEGF血管内皮生长因子，PDGF血小板衍生生长因子等。由于生长因子在体内只需要很低的含量即可发挥作用，直接提取非常困难，所以目前广泛采用基因工程手段重组表达，分理纯化后获得。目前其中一些基因工程重组生长因子如EGF、FGF、NGF、PDGF等已商品或药品化，应用于科研及临床。
干细胞、生物材料及生长因子作为再生医学必不可少的组成部分，相辅相成。生物材料作为支架，可以促进干细胞的定植以及微环境的重建，为缺损的组织器官如脊髓、心肌等的再生修复提供可能的治疗策略。
科学研究成果向临床应用转化一般来说要经历产品的研发及标准化、小动物及大动物实验、临床研究、各期临床试验，最终形成获得认证的再生医学产品上市的过程，一件产品的上市需要耗费数十年甚至更长的时间。
再生医学产品临床转化流程图
中科院遗传与发育生物学研究所戴建武团队通过十余年的努力，在干细胞与生物医用材料的研究，组织再生与创伤修复产品的研发以及转化领域取得了突出成绩。团队研发了一系列具有自主知识产权的、基于胶原的、适用于特定组织修复的支架材料，在脊髓、子宫内膜、心肌等组织的损伤的大动物实验及临床研究中都显示了良好的再生修复效果，研究成果得到了国内外同行及患者的广泛关注和认可。在戴建武研究员的带领下，团队正在加紧产品的临床转化过程，不久将会有一批再生医学产品面市。
再生医学为几千年来被认为不能再生的中枢神经系统带来了再生的希望，使我们有理由相信，人体内所有的器官组织都是可以再生的。如今再生医学正在为其它组织器官如心脏、肝脏等的损伤修复提供可能的治疗策略，随着再生医学技术的发展，不久的将来人们可以在体外完成器官制造，用以替代人体缺损的组织器官。目前认为可行的途径有两条，通过生物反应器进行器官组织的体外培养，以及通过3D生物打印体外制造功能器官及组织。
2008年6月，30岁的西班牙患者Claudia Castillo在西班牙和英国医疗管理部门的许可下由主治医生Paolo Macchiarini和Martin Birchall等人进行了世界首例自体干细胞培育的人工气管移植手术，短期内患者恢复状况良好。Macchiarini等人当时采取的方式是将患者的自体干细胞与死亡捐献者的气管组织（去细胞后）在可以模仿自然的血液循环环境的生物反应器中共培养，获得人工气管组织进行移植。目前这项研究仍在进行中，虽然仍存在很多问题和质疑，但利用干细胞及支架材料在生物反应器中进行器官组织构建的思路被很多科学家认可和使用。
利用生物反应器制造组织器官的想法虽然可行，但要让体外制造的组织器官具有功能，就需要解决使生物反应器很好的模拟体内环境、获得与自身组织器官结构一致的支架组织及使干细胞在支架上定植并定向分化为适合的功能细胞等一系列非常棘手的问题。随着3D打印技术的不断发展和普及，科学家利用3D打印的思路开拓出了另一条更有希望进行体外器官构建的途径：3D生物打印。3D生物打印的基本思路是将器官进行全细胞分析后建模，通过将合适的生物功能性材料与细胞混合，进行3D逐层打印，使细胞精确定位，最终打印出有功能的组织器官进行移植。目前3D生物打印的研究刚刚起步，如何找到既可以快速固化成型、能符合组织器官相应的力学强度，还能与细胞良好相容的生物材料，以及如何利用干细胞体外分化并快速获得大量功能性细胞都是科学家亟待解决的问题。
3D生物打印示意图
随着多学科技术上的突破与生物技术不断交叉融合，以干细胞和生物材料为主的再生医学将成为未来人类生命科学及医学诊疗新的突破口。再生医学技术在医学领域的科研、转化与应用将越来越向纵深方向发展，为目前尚无有效治疗手段的组织器官缺损提供可能的治疗策略，不断造福患者。
