癌症：正常细胞的一场“叛变” 

　　在我们的身体中，细胞们有一套高度分工的协作系统：生殖细胞（例如卵细胞与精子）负责将遗传物质DNA传递给后代，而体细胞虽然不能将自身的DNA直接传递给后代，但是可以提高同一个个体中生殖细胞遗传的效率。

　　生殖细胞与体细胞具有大致相同的DNA，这构成了多细胞生物中体细胞与生殖细胞协作的基础。在发育过程中，多细胞生物通过细胞周期检查点和细胞程序性凋亡等机制，为每个细胞的增殖与分化设置了程序，从而可以保证多细胞生物作为一个整体在“物竞天择”的过程中“适者生存”。

　　然而，正如诺贝尔生理学或医学奖获得者弗朗索瓦？雅各布（Fran？ois Jacob）所说，“每一个细胞的梦想都是通过分裂成为两个细胞（The dream of every cell is to become two cells）”。并不是每一个体细胞都甘心受到发育调控与细胞周期的限制。一些体细胞在突变之后脱离了有序的协作，转而追求自身的无限增殖。这也被称为癌细胞对多细胞个体协作系统的“进化叛变”。

　　这些“叛变”的细胞在与正常细胞的增殖竞争中占据绝对优势，群体逐步扩大甚至侵入周围组织或者远端器官，导致了癌症。癌症也因此被认为是多细胞生物进化的必然副产物。从单个细胞进化的角度对癌症进行研究并探索决定单细胞增殖速度的DNA因素，也就成为了癌症研究的必然趋势。

　　染色体变异：癌症的典型特征 

　　人类身体各个部位的组织器官，除了毛发、指甲，都有可能患癌症，即使是同一种组织器官也有可能患不同类型的癌症。虽然癌症的分类纷繁复杂，但不同类型的癌症有一些共同的特征。研究癌症基本的、共有的特征非常重要，可以为理解癌症发生过程和进一步研究如何检测、诊断及治疗癌症提供理论依据。

　　非整倍体就是癌症的一个典型特征。非整倍体指的是细胞内染色体的数目发生非整套变异。每个物种都含有特定数目的染色体，通常以整套的形式存在，其个体被称为整倍体。例如，人类有23对染色体，每条染色体在细胞内以成对的形式存在，共计46条染色体。一些遗传性疾病，如唐氏综合症，就是由染色体数目发生非整倍性的变异所导致。

　　据统计，实体瘤类型的癌症中有超过90%的细胞都是非整倍体，血液类型的癌症中则有超过75%的非整倍体细胞。例如，乳腺肿瘤中85%的细胞是非整倍体细胞；白血病患者中90%的造血干细胞是非整倍体。

　　虽然非整倍体变异是癌细胞的典型特征已经得到广泛报道，但非整倍体变异影响细胞增殖速度的机制仍不清楚。特别是癌细胞中的非整倍体变异往往涉及多条染色体，我们称之为复杂非整倍体变异。

　　为了解决这一问题，科学家们尝试收集了各种癌细胞染色体变异的信息。例如，Mitelman数据库收录了近7万个癌症患者的染色体变异数据，癌症基因组图谱（The cancer genome atlas，TCGA）则提供更全面的数据（包括患者的基本信息、染色体变异、基因突变、基因的转录信息等数据）。TCGA数据库目前已经收录了3万多个患者的数据，涵盖30多种不同类型癌症。这些数据库的建立可以使研究者方便地获得全世界癌症患者的数据进行研究。然而，癌症细胞复杂的背景——来源于不同遗传背景的个体、不同组织、带有不同的DNA突变，使研究者难以直接建立染色体数目变异与癌细胞的增殖速度之间的联系。

　　在单一遗传背景下批量产生复杂的非整倍性的染色体变异，并从进化角度研究影响单细胞增殖速度的机制，将可能为非整倍体与癌症的研究带来新突破。

　　染色体变异如何影响癌细胞增殖？ 

　　最近，中科院遗传发育所钱文峰研究组、汪迎春研究组与北京大学Lucas B. Caray教授开展合作，以经典的单细胞模式生物酵母作为研究对象，发现了造成非整倍体细胞增殖速度差异的关键原因。

 
酵母（图片来自网络） 　　 

　　　　研究人员构建了近100株复杂非整倍体酵母株系，这些株系的染色体序列几乎完全一样，但数目不同，因此这些株系间增殖速度的差异由染色体的数目变异导致。研究人员发现，染色体发生变异导致某些复合体的所有组分都增加，是导致这些非整倍体增殖缓慢的主要原因。而所有快速增殖的非整倍体细胞都采用了一种共同的策略——避免形成多余的蛋白质复合体。 　 

　　　　蛋白质是完成生命活动最重要的功能大分子，催化生物化学反应的酶、控制运动的肌肉纤维等都是由蛋白质组成的。有的时候多种蛋白质需组成复合体才能发挥功能，其中最为典型的就是核糖体（多种蛋白与核酸共同组成的复合体，负责细胞内蛋白质的翻译）。 　　　　　 

　　　　这些蛋白质只有按照固定的比例配比才能形成有功能的蛋白质复合体，就像我们和面的时候需要水和面按照固定的比例混合才能做出馒头。蛋白复合体的所有组分都增加后会成功组装成蛋白复合体，这使它们在细胞内可以稳定存在而不被降解，从而导致该复合体的过量表达。  

　　　　那些单独加倍的组分由于不能组装到蛋白复合体往往会被特异性降解；而过量表达的蛋白复合体则会影响细胞增殖。这就像做馒头的时候水多或者面多都没有问题，因为可以留着下次再用；而如果水和面都多了制作者可能就把这些材料都用掉而制作出过量的馒头——引起肥胖等不好的后果。 

　　过量的蛋白复合体不利于非整倍体细胞增殖，就像和面制作馒头的过程 

　　研究者进一步分析了TCGA和Mitelman数据库中的肿瘤细胞非整倍体变异数据，发现肿瘤细胞的增殖速度受到与酵母相同分子机制的影响。有趣的是，与雅各布共同获得诺贝尔奖的雅克？莫诺（Jacques Monod

　　）曾说过：“任何在大肠杆菌中做出的发现也必将适用于大象（Anything found to be true of E. coli must also be true of elephants）”。

　　该项研究部分解释了以癌症为代表的复杂非整倍体细胞增殖速度的差异，拓展了对癌症的认识，为抑制癌细胞生长提供了潜在的治疗方案。

（原载于《中科院之声》 2019-09-16）