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英伦君子——2012年诺奖得主John Gurdon

玉宝(遗传发育所)

 

“把一个爪蛙的肠细胞核移植到去核的卵细胞中,最后可以获得一只正常的爪蛙。对于研究基因如何控制胚胎发育,核移植实验的帮助很大。”

——John Gurdon2012109

 

 

获得诺贝尔奖

众所周知,2012年诺贝尔生理医学奖授予了英国发育生物学家John Gurdon和日本生物学家Shinya Yamanka。一时间舆论沸腾了,两位学者之前呼声甚高,获奖可谓众望所归。

2012126日,John Gurdon(左)和Shinya Yamanaka在斯德哥尔摩接受Nobelprize.org采访。
Copyright © Nobel Media AB 2012 Photo: Niklas Elmehed

 

诺奖委员会给出的John Gurdon获奖理由是:“发现了成熟的体细胞可以重新分化到多潜性状态(for the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent他的获奖讲座题目是《至尊之战:卵子和细胞核》(The Egg and the Nucleus: A Battle for Supremacy)。

 

Gurdon的好友,多利羊之父Ian Wilmut,第时间发来了祝贺:“恭贺Shinya YamanakaJohn Gurdon 获得本年度诺贝尔奖。非常欣慰,诺奖委员会能够认识到他们两位细胞重编程研究工作的重要性和创新性,及这些发现对再生医学的重要性。”

 

诺贝尔奖得主只是Gurdon众多头衔中的一个,他最看重是发育生物学教授头衔。他同时还是英国皇家学会会员(1971)、美国科学院外籍院士(1980)、英国爵士(1995)、皇家学会Copley奖章(2003)、美国解剖学会荣誉会员(2005)、Lasker基础医学奖(2009,与Yamanaka共享)获得者,以及用其名字命名的研究所Gurdon Institute2004)等多所大学的荣誉博士等等。

 

 

Gurdon的重大发现是什么

Gurdon的第一个重大发现是在博士研究生期间完成的。1958Gurdon与导师Michael Fischberg成功地用体细胞核移植的方法克隆出了爪蛙。这个用于移植的细胞核来自蝌蚪的体细胞。这项工作的基础是,BriggsKing1952做的爪蛙囊胚细胞核移植,以及1956Har Swarup通过细胞核移植诱导了三棘鱼的染色体多倍性(Nature, 1956)。

这时候,Gurdon不能下的结论是:成体爪蛙的细胞核是否有全能性(可以成功地做出克隆)?这方面的研究由巴塞尔免疫研究所的一个课题组最终在1975年完成。这个课题组用终末分化的淋巴细胞的细胞核移植到去核的爪蛙卵细胞中,获得了可以存活的蝌蚪,证明了上述论题。

 

Gurdon的研究引起胚胎学界的持续关注,他开发的核移植技术也得到了广泛应用。园艺学家对植物无性繁殖的推广,使得“克隆”一词(clone, 希腊词源κλ��ν)在二十世纪熟为人知。“Gurdon工作的影响,现在大家提到克隆,越来越指向动物克隆了”,1963年英国另一位杰出生物学家Haldane说道。

 

1961年,Gurdon结束了在加州理工大学短暂的博士后研究,回到了牛津大学动物学系工作。这是Gurdon科学生涯的另一个高峰,他证明了机体每一个细胞中含有的基因是一致的。这时候,发育生物学界认为,胚胎发育过程中不同组织整体上需要利用细胞核中所有的遗传信息,但是成体的肝细胞只需要一部分基因发挥作用来维持自我更新,神经细胞是另外的一群基因。科学问题是,一部分用不上的基因是怎么回事呢?

 

 

Gurdon提出的假说是,即使是成熟体细胞得基因组,依然含有细胞分化所需要的所有遗传信息。1962年,他做了一个现在看来是经典的实验:去掉爪蛙受精卵的细胞核,然后把爪蛙蝌蚪的肠细胞核移植到去核的受精卵中。这个新的受精卵发育、生长成为成熟的爪蛙。这个实验证明了成熟体细胞的DNA含有爪蛙发育生长所需的所有遗传信息。这项开创性的工作,当时并不被一些年长的发育生物学家认可,要知道Gurdon博士期间的工作那时候也才刚被大家承认。

 

核移植后续在其它动物中的突破大家可能猜到了,就是Ian Wilmut 1996年通过体细胞移植的方法克隆了多利羊。2006Yamanaka的开创也顺理成章,他证明成体细胞可以去分化成为干细胞,从而大大推动了再生医学。读到这里,细心的读者可能会问,Wilmut为什么没能获诺奖呢?Gurdon在获得诺奖后接受访谈时谈到Wilmut也是惺惺相惜,主要原因还是是他的成果归属有争议。

 

Gurdon的研究成果,除了上述激动人心的发现之外,还有用显微注射mRNA 的办法研究mNRA的表达和调控。Gurdon最近在研究表观遗传修饰对核移植胚胎的发育的调控。至于Gurdon作为领域大牛,把cytoplasmic factor领域的人都带沟里去了,以后有时间再撰文。

 

君子品格

Gurdon性格非常谦和、温润,就像中国文化中的君子一样。这得从他的家庭成长环境说起。1930102日,John Gurdon出生在英格兰的Dippenhall。父系祖先可以追溯到1199年时英格兰SuffolkGurdon家族。家族的家训是“积德之家必有余庆”(virtue flourishes in adversity)。小时候,父亲并没有严加管束Gurdon的生活和学习,反而十分尊重他的天性和学习兴趣。

 

Gurdon的母亲Marjorie Byass是来自东约克郡的殷实人家,家里是农场主。母亲幼年接受医师课程教育,毕业后留校做了教师。当Gurdon姐弟2人长大后,母亲开始致力于当地“女性陶成班”(Women's Institute)的日常管理中,这是一份义务工作,班级旨在提高当地弱势女性的文化水平。

 

1960Gurdon家人照片:从左至右,堂哥Phil Gurdon;母亲Elsie Marjorie Gurdon;父亲William Nathaniel Gurdon;姐姐Caroline ThompsonGurdon自己

 

 

如果Gurdon听了生物老师的话”

Gurdon获得诺奖后,一度大家对他高中时生物老师给的课程评语津津乐道。评语里提到“……我知道Gurdon未来打算做一名科学家,从他现在的表现看来,这真是异想天开……”(...I believe he has ideas about becoming a scientist; on his present showing this is quite ridiculous…)。不过,多年以来,Gurdon对此不以为意,“我把它装框放在办公室的桌子上,不过是为了好玩罢了”,“这是我平生唯一装裱的物品”。他认为自己在高中和大学里学习的僵化的课程,纯粹是浪费时间。对于Gurdon来说,这份评语带来的心结早已释然了。

 

1949年,Gurdon在伊顿公学的生物课程评语。Photo: Sir John B. Gurdon

 

当年下评语的这名老师是Mr Gaddum,当地的博物馆馆长。“他被学校请来,给毫无基础的小学生讲授生物学课程,讲课也不得法。”Gurdon说道,“当我实验中遇到不顺时,这经常发生,我就会想,Mr Gaddum也许是对的,你也许并不适合做生物学研究”。这个课程评语使他放弃了申请牛津的生物学专业,而申请了古典学专业,一门主要研究拉丁语、希腊语等古典文献的学问。

 

不过天道好还,进入牛津大学后很快就有了转专业的机会。科学类专业那里有30个左右的名额空缺。教务老师告知他这一消息后,他递交了转到动物学专业申请并很快得到批准。流行的版本说,是管教务的老师弄错了文书,使得Gurdon得以申请成功,这也太小看英国公务员系统的严谨和完善了。父母得知Gurdon转专业成功,也很为他高兴,专门请了高年级的生物学学生来辅导他,Gurdon很快就适应了动物学专业的学习。

 

成熟的公民素养

作为一名绅士,Gurdon的公民素养非常高。像英国历史上的大家伯格森、密尔、柏克一样,颇有古典自由主义之风。Gurdon自认在政治上恪守中道(middle of the road),参政议政时既不激进也不古板。

 

在宗教信仰上他算是不可知论者,“没有科学证据证明神存在或不存在”,科学和宗教不是一个层面的问题。在剑桥大学Magdalene College的大师系列讲座中,他倡议学者在特定场合(如该学院的教堂中)应该知无禁言,相互促进智慧的培育。在接受EWTN媒体采访时,他宣认了自己的信仰,“我应该算作一名自由主义神论者,虽然我不是天主教徒,但我是一名虔诚的基督新教教徒,属于英格兰的圣公会传统”。不懈地追求真理和自由,在Gurdon身上得到了完美的体现。

 

也曾是科学传播达人

60年代开始,Gurdon就通过撰写综述、报刊文章、科普文章等方式来书写胚胎发育的精密和神奇。1968年,他《科学美国人》杂志发表过一篇文章“Transplanted Nuclei and Cell Differentiation”2012Gurdon获诺奖后此杂志又重新推送了这篇美文。

《科学美国人》196812月号封面

 

文章现在读来,依然富有启发。“细胞为什么会分化成为不同的谱系,这是一个人类着迷了两千年之久的问题。在今天,这个问题依然驱使着生物学不断向前推进。旨在研究这一问题的实验,很多都是在两栖类动物如爪蛙和蝾螈中开展的。在于这类动物的卵或早期胚胎相对较大,同时能够经受显微手术的损伤。像大多数动物类群一样,两栖类的早期胚胎发育不太依赖于外界的物质和能量。发育的进行,一定涉及了受精卵中各种机制成分的互动和定位。”

 

“每种实验材料适用于研究特定的科学问题。两栖类动物的卵和细胞核特别适合于研究早期胚胎的发育和分化。细胞中的特定机制对于细胞中重要物质,如诱发物或激素,会产生特定的响应。核移植技术,可以通过把胞质成分(而不是胞核)注射到早期胚胎的细胞质中,这对于早期胚胎发育和细胞分化的研究具有非常重大的价值”。由此看来,能够认识到自己研究工作的价值和意义,并持之以恒地开展研究,是Gurdon持续获得突重大破的主要原因。

 

 

参考资料:

1. Briggs, R. & King T.J. (1952). Transplantation of living nuclei from blastula cells into enucleated frogs' eggs. Proc. Nat. Acad. Sci. 38:4 55–463.

2. Gurdon, J.B. (1962). The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. Journal of Embryology and Experimental Morphology 10:622-640

3. Gurdon, J.B. (1968). Transplanted nuclei and cell differentiation. Scientific American.

4. Gurdon, J.B. (2013a). The egg and the nucleus: A battle for supremacy. Development 140: 2449–2456.

5. Nick Collins. (2012). Sir John Gurdon, Nobel Prize winner, was 'too stupid' for science at school. The Telegraph.

6. Patrick J. Treacy. (2014). Sir John B Gurdon discovered that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent. www.linkedin.com.

7. Ruth Williams. (2008). Sir John Gurdon: Godfather of cloning. J Cell Biol 181(2): 178–179.

8. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/gurdon-bio.html

9. https://www.wikiwand.com/en/John_Gurdon