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王秀杰研究组合作发现m6A修饰形成的分子机制和m6A在促进细胞重编程中的新功能

  真核生物的RNA分子上可发生100多种修饰,其中腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化修饰 (N6-methyladenosine, m6A) 是高等生物mRNA上含量最为丰富的修饰。m6A修饰参与调控mRNA的剪接、运输、稳定性和翻译效率等,并且与肥胖和肿瘤等多种生理功能异常及疾病相关。但受到研究方法的限制,关于m6A修饰的研究长期进展缓慢。m6A修饰主要发生在 mRNARRACH序列中的腺嘌呤上,由RNA甲基转移酶复合物METTL3/METTL14/WTAP催化形成,并可被去甲基化酶ALKBH5FTO移除。但细胞内只有部分mRNARRACH序列中的腺嘌呤会产生m6A修饰,这种特定m6A修饰形成位点是如何确定的,以及m6A修饰是否影响细胞重编程尚属未知。

 

  王秀杰研究组与中国科学院动物研究所周琪课题组、中国科学院北京基因组研究所杨运桂课题组合作,整合各自在高通量数据分析、干细胞和RNA修饰方面的研究优势,绘制了小鼠胚胎干细胞 (ESC)、诱导多能性干细胞 (iPSC)、神经干细胞 (NSC)和睾丸支持细胞 (SC) 转录组的m6A修饰图谱,发现了m6A修饰在多能与分化的细胞系间的分布差异和发生在一些决定细胞特异分化的RNA分子上的细胞类型特异的m6A修饰。研究发现m6A修饰区域富集的特征序列具有与重要的调控非编码RNA ¾ microRNA的种子区 (5’ 2-8 nt) 序列互补配对的偏好性。多层次的细胞与分子生物学实验证明,microRNA可以通过序列互补的方式,引起mRNA相应位点区域m6A修饰的产生。提高m6A修饰水平可以提高Oct4等关键多能性调控基因的表达量,促进小鼠成纤维细胞重编程为诱导多能性干细胞 (iPS细胞)。该研究成果揭示了microRNA通过序列互补调控mRNA 甲基化修饰形成这一全新的作用机制和m6A修饰在促进体细胞重编程为多能性干细胞中的重要作用,在解析m6A修饰形成的位点选择机制、拓展microRNA的新功能和发现新的细胞重编程调控因素方面均取得了开创性的重要突破。

 

  该研究结果于2015212日在线发表在Cell Stem Cell 杂志 (http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2015.01.016)。王秀杰研究组的研究生陈同、杨运桂课题组的研究生郝亚娟、李苗苗和周琪课题组助理研究员张映博士为该论文的共同第一作者。该研究得到科技部重大研究计划、中科院干细胞与再生医学战略性先导专项、国家自然科学基金等项目的资助。