谷胱甘肽化是一种重要的氧化还原依赖的蛋白翻译后修饰，精准调控蛋白功能和信号转导。目前尚不清楚谷胱甘肽化是否可以调节神经系统发育以及如何调控神经系统发育。 

　　突触是神经元与其靶细胞的特化连接结构，对大脑的功能至关重要。中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究组长期以果蝇神经肌肉接头为模式研究调控神经突触发育的分子细胞调控机制（Liu et al., J Neurosci, 2014; Li et al., PLoS Genet, 2016; Huang et al., eLife, 2018; Metwally et al., Cell Res, 2020；Zhao et al., Development, 2020）。为了进一步解析突触发育的关键调控机制，张永清研究团队与中科院生物物理研究所陈畅研究员团队通力合作进行了全基因组范围的RNAi筛选，发现突触后敲减谷胱甘肽转移酶Omega 1（GstO1）导致果蝇神经肌肉接头的突触扣节明显增多。遗传和生化分析表明，GstO1突变体中的Gbb (哺乳动物BMP同源蛋白)水平增加，Gbb是BMP信号通路中的配体。进一步的质谱分析和体外实验表明，GstO1促使Gbb在第354和420位的半胱氨酸发生谷胱甘肽化，且谷胱甘肽化促进了Gbb被蛋白酶体降解。进一步深入研究发现E3连接酶Ctrip通过结合谷胱甘肽化的Gbb从而促进其通过蛋白酶体降解。这些结果揭示了调控Gbb蛋白水平的新机制即Gbb的谷胱甘肽化促进其泛素化介导的降解。 

　　上述发现首次揭示了神经突触发育的全新蛋白翻译后修饰调控机制，即Gbb蛋白谷胱甘肽化促进其泛素化并最终导致其被蛋白酶体降解。同时GstO1是细胞内外环境的感受器，当细胞氧化还原状态发生变化时GstO1会感知并诱发下游一系列的分子和细胞水平变化。如缺氧状态下GstO1表达下调，Gbb蛋白水平上生进而促进神经突触的生长发育。 

　　相关研究于2023年6月30日在线发表在Journal of Cell Biology（DOI: 10.1083/jcb.202202068）。中科院遗传发育所博士生Md Shafayat Hossain、副研究员姚爱玉、中科院生物物理研究所乔新华高级工程师为该篇论文的第一作者。中科院生物物理研究所陈畅研究员，中科院遗传发育所姚爱玉副研究员和张永清研究员为论文的共同通讯作者。该项研究得到了中国科技部项目、国家自然基金委项目及中科院战略先导专项和昆明春城计划的支持。 

GstO1抑制神经突触发育的蛋白调控模式图 

　　GstO1突变体中神经突触过度生长。正常生理条件下，GstO1通过抑制BMP信号通路配体Gbb而抑制果蝇神经肌肉突触的生长。GstO1促进其底物蛋白Gbb谷胱甘肽化。Grx1 与GstO1作用刚好相反。E3连接酶Ctrip优先结合谷胱甘肽化的Gbb并促进其通过蛋白酶体降解，从而抑制神经突触生长。