N⁶-甲基化腺嘌呤（N⁶-Methyladenosine，m⁶A）是真核生物细胞中普遍存在并且丰度最高的一类mRNA修饰。随着近年来针对RNA修饰的研究技术不断发展和完善，m⁶A修饰成为生命科学研究的新兴热点，受到广泛关注。已有研究表明m6A修饰调节mRNA合成、加工、转运、翻译以及降解等分子过程，在生物胚胎发育、生理代谢、昼夜节律、刺激响应和疾病发生等生理、病理过程中均发挥重要功能。

        不同于相对稳定的DNA甲基化修饰，RNA上的m⁶A修饰具有更强的动态变化特性，易受细胞状态、生理信号和环境因素的影响而发生即时变化，从而调节相关RNA的结构、稳定性和翻译效率等。因此，解析m⁶A修饰发生动态变化的调节机制对于理解m⁶A修饰在组织器官形成、机体稳态维持和疾病发生发展中的功能具有重要意义。

        因前期在m⁶A修饰的动态调节机制研究方面取得的成果，中国科学院遗传与发育生物学研究所王秀杰研究员应邀请于2023年10月18日在国际综述期刊Accounts of Chemical Research上发表题为“N⁶-Methyladenosine mRNA Modification: From Modification Site Selectivity to Neurological Functions”的综述（DOI:10.1021/acs.accounts.3c00440），系统总结了研究组自2015年以来在m⁶A修饰的动态变化、位点选择性和m⁶A修饰在小脑发育与记忆形成中的功能研究相关的成果（图）。基于前期关于miRNA的研究基础，王秀杰研究组与合作团队率先发现miRNA可以通过序列互补配对的方式特异性地促进其结合的mRNA上m⁶A修饰形成，从而揭示了m⁶A修饰产生的位点选择性机制和miRNA在调控m⁶A修饰方面的全新功能。进一步地，以神经系统发育和成体神经系统功能为研究对象，王秀杰研究组与合作团队揭示m⁶A修饰通过调节神经分化相关基因的表达、降解和可变剪接来维持小脑正常发育；发现m⁶A修饰通过促进早期刺激响应基因的蛋白翻译来提高长时记忆的形成效率，并且反复训练可以弥补m⁶A修饰不足而导致的记忆效率低下，表明m⁶A修饰是“勤能补拙”的分子基础。该综述对上述发现进行了系统性总结，围绕着“m⁶A动态变化调控细胞刺激响应”这一观点展开了深入讨论，强调了RNA修饰动态性和特异性调控的重要性，并对未来研究方向进行了展望。

        该综述由王秀杰研究员及其研究组博士后张泽宇博士共同撰写，王秀杰研究员为本文的通讯作者。相关工作得到科技部重点研发计划、北京市自然科学基金、中国科学院先导专项、中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队计划等项目资助。

 

图：miRNA调控m⁶A修饰形成的分子机制以及m⁶A修饰在脑发育和长时记忆形成过程中的作用。