脂质稳态紊乱会导致一系列生理失调。器官间的串扰对于维持系统稳态至关重要，系统稳态依赖于信号网络的调节和多个器官之间的通信。由于人类和黑腹果蝇之间的脂质代谢途径高度保守，黑腹果蝇是研究人类代谢疾病（如肥胖和血脂异常）的有用模型。昆虫的脂肪体既是代谢器官，也是储存器官，与脊椎动物的肝脏和/或脂肪组织相当。因此，脂肪体和其他组织之间的相互作用对于维持果蝇的整体能量稳态非常重要。

酰基辅酶A（acyl-CoAs）是重要的中间体，位于脂质生物合成和重塑的中心，其不仅用于大量代谢过程中的酰基链转移，参与线粒体和过氧化物酶体中的β-氧化，还与复杂脂质的形成、脂质重塑、信号转导、转录因子的激活和细胞能量产生有关。果蝇长链酰基辅酶A合成酶（dAcsl）与人类ACSL3/ACSL4 同源。此前对果蝇dAcsl的功能研究主要集中在神经和发育方面，目前缺乏对dAcsl代谢功能方面的研究。

中国科学院遗传与发育生物学研究所税光厚研究组利用果蝇为模型，通过遗传筛选、脂质/代谢组学、蛋白质组学等系统研究，探究并证实了长链酰基辅酶A合成酶对系统脂质稳态的调控作用及相关机制。相关研究成果以Long-chain acyl-CoA synthetase regulates systemic lipid homeostasis via glycosylation-dependent lipoprotein production为题于1月18日在线发表于Life Metabolism。 https://doi.org/10.1093/lifemeta/loae004 

研究人员构建了脂肪体特异性dAcsl敲降（dAcsl RNAi）模型，定量脂质组学分析不仅验证了dAcsl对长链脂肪酸的底物偏好，还观察到dAcsl RNAi果蝇脂肪体和血淋巴中的脂质稳态遭到破坏，肠道中出现中性脂质积聚表型。同时蛋白的糖基化受到干扰，脂肪体膜脂组成发生改变，血淋巴中大多数主要的脂质类别显著降低。此外，dAcsl可通哺乳动物过载脂蛋白B（apoB）同源的脂蛋白apolipophorin（apoLpp）介导器官间中性脂质转运，调节肠道脂质储存。进一步通过蛋白质组学分析以及荧光成像/透射电镜观察，发现dAcsl敲降会导致内质网（ER）应激，表现为ER相关通路（蛋白质加工、糖基化途径等）失调和ER形态改变（显著扩张）。随后的精确代谢组学分析显示，dAcsl RNAi果蝇蛋白质/脂质糖基化底物水平下降以及碳水化合物代谢相关的途径的失调，验证了蛋白质组学的糖基化受阻的结果。蛋白质糖基化的破坏会导致脂蛋白异常降解，影响脂蛋白向血淋巴分泌，进而导致dAcsl RNAi果蝇肠道中的脂质积聚，通过抑制泛素-蛋白酶体依赖性降解或过表达CG9035（一种转运蛋白相关蛋白δ，与糖基化有关）可显著挽救肠道异位脂肪积聚的表型。最后，研究人员在HeG2细胞中敲低ACSL4（dAcsl 的人类同源物），发现其会显著降低细胞的ApoB水平，表明dAcsl在调节脂蛋白分泌和全身脂质稳态中的作用可能在人类中是保守的。总之，该研究揭示了dAcsl在调节脂蛋白成熟和分泌到循环中的作用，进一步通过调节器官间脂质转运和动员影响系统脂质稳态。

遗传发育所博士生李婕和董月为该论文共同第一作者。遗传发育所税光厚研究员和Sin Man Lam博士为本文的共同通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金和国家重点研发计划的资助。

图：脂肪体特异性dAcsl敲降下异常脂质积累的示意图模型