2024年1月31日，张永清团队在Molecular Autism杂志发表了题为“Impaired synaptic function and hyperexcitability of the pyramidal neurons in the prefrontal cortex of autism-associated Shank3 mutant dogs”(DOI:10.1186/s13229-024-00587-4)的研究论文。该研究首次报道在家犬模型上建立脑片电生理记录体系，揭示了社交障碍模型犬的神经元结构与功能异常特征。

SHANK3基因突变与自闭症谱系障碍（ASD）高度相关；啮齿类动物Shank3的缺失会导致与ASD相关的异常行为，包括社交互动缺陷和重复刻板行为。Shank3缺失导致特定脑区的突触功能受损和树突棘减少被认为是行为障碍背后的神经基础。然而，Shank3突变的啮齿动物模型研究对人类患者的临床转化价值有限，因为啮齿动物和人类在大脑结构和社会行为等方面存在明显差异，例如人的社会互动涉及综合认知和理解，而啮齿类动物交流主要依靠嗅觉。家犬是研究人类社会行为和精神障碍的有效动物模型，因为它们在与人类共同进化的漫长历史中发展出了复杂的跨物种情感和社会处理能力。因此，在Shank3突变犬模型中检测神经元活动和突触功能的改变对于理解Shank3突变引起社会行为异常的因果关系具有重要意义。

研究团队以Shank3突变犬为模型动物，在高度参与社交认知行为的前额叶脑区，研究神经元的电生理功能和形态结构特征。研究结果显示，相对于野生犬，突变犬前额叶皮层的锥体神经元呈现高兴奋性，并且兴奋型突触传导减弱，同时伴随着神经元树突复杂性和树突棘密度降低、兴奋型突触后膜PSD结构变小等表型。提示Shank3杂合突变足以导致皮层锥体神经元形态和功能异常，这可能是突变犬异常社交行为的神经机制之一。另外，该项工作也证明利用犬脑切片探究神经环路与疾病发病机制的可行性。

遗传发育所动物实验中心高级工程师祝飞鹏、博士生史奇为文章共同第一作者；张永清研究员与首都医科大学赵晖副教授为本文的共同通讯作者。该项研究得到了科技部重点研发计划，中国脑计划和国家自然基金委项目的支持。

图：Shank3突变犬皮层神经元兴奋性增强、树突棘密度降低