脂质作为细胞膜结构成分和能量代谢枢纽，其在器官发育中的动态调控机制研究长期存在严重缺乏。尽管已知脂质代谢紊乱与支气管肺发育不良（BPD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等肺部疾病密切相关，但具体代谢物如何直接驱动肺泡结构异常仍不明确。因此，构建肺发育过程中的脂质组图谱并挖掘出重要的脂质标志物是十分必要的。
研究人员首先利用精准代谢组学，对小鼠不同肺发育阶段的各脂质组成变化规律进行系统全面解析，发现脂酰肉碱在肺发育中含量呈现时间特异性变化模式与肺发育过程成对应关系。脂酰肉碱代谢中关键酶Cact缺乏的新生儿常表现为严重呼吸窘迫综合征（RDS），病死率高达70%，临床症状包括低氧血症、呼吸急促及全身发绀。
为了找到治疗CACTD患者呼吸窘迫的潜在靶标，研究人员构建了Cact基因敲除小鼠，发现Cact敲除的小鼠肺组织中棕榈酰肉碱存在显著积累，肺组织间质细胞增殖显著增加，囊状空间减少及肺组织密度显著增加，造成肺发育缺陷，导致小鼠在出生后24小时内陆续死亡，伴随气喘、全身发绀，引发呼吸窘迫的症状。为了进一步探究棕榈酰肉碱促进肺间质细胞增殖的分子机制，研究人员通过药物亲和反应靶点稳定性（DARTS）技术，发现棕榈酰肉碱是通过与Samhd1蛋白结合，从而促进了间充质细胞的异常增殖。该研究首次揭示了棕榈酰肉碱是一个新的调节肺器官发育的信号分子，为减轻或预防与新生儿RDS相关疾病提供了新的治疗策略。
本研究由中国科学院遗传与发育生物学研究所鲍时来研究员和税光厚研究员共同通讯，鲍时来课题组已毕业博士生刘行为论文第一作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委项目等资助。
图：棕榈酰肉碱调控肺发育过程
