2026年10月6日，中国科学院遗传与发育生物学研究所李响研究组在Developmental Cell期刊在线发表了题为Spatial Profiling of Genome Architecture in Mouse Embryo的研究论文。研究团队将微流控空间条形码技术与SPRITE-like无连接酶接触检测策略相结合，深度优化开发了空间三维基因组学技术SpaceA，实现了在组织切片原位高置信度解析远距离染色质互作，绘制了小鼠胚胎发育过程中染色质构象的动态时空图谱，发现了肝细胞特异的相邻compartment B区互作加强的新现象。

 

    DNA在细胞核内并非随机分布，而是通过精密的折叠形成复杂的三维结构。特别是高维结构的动态调控机制还存在理解盲区，比如在肿瘤发生过程中凝缩染色质会偏向于逐渐变为小的碎片，而在神经衰老过程中凝缩染色体趋向于多个融合。我们在高维染色质结构动态行为上的研究还处于起步阶段。近年来，单细胞三维基因组学技术极大推动了人们对染色质构象的认识，然而这些技术均无法保留细胞在组织中的空间位置信息，难以在天然细胞环境中研究基因组构象对基因表达的调控作用。近期发表的空间三维基因组学技术采用ligation-based的Hi-C策略，更容易检测近距离染色质互作（10 Mb内）。SpaceA通过整合ligation-free SPRITE的基础策略，能更多地检测远距离互作和高置信度地鉴定染色质的高维结构。

 

    研究团队将SpaceA应用于9个小鼠胚胎切片样本，覆盖E11.5至E14.5四个发育时期，产生了约4 TB的高深度测序数据，系统解析了胚胎发育过程染色质构象的动态变化。

 

    重要发现之一是，A/B区室在E12.5-E13.5发生剧烈转变，并伴随转录组剧变同步发生。重要结论之二是，首次发现了胚胎肝脏中存在一种独立于经典A/B区室决定机制的独特染色质组装机制：肝脏的中距离（10-40 Mb）互作显著增强，相邻compartment的互作变强，而染色体远距离互作（>40 Mb）变弱。结合显微成像观察到肝细胞核存在异染色质黏附，确定了这一独特的染色质结构，同时这种结构还伴随全局性基因表达量下降。值得注意的是，这不同于经典的"通过区室A/B转化或者区室内互作调控促进基因表达"的模式，揭示了一种通过增强区室间互作抑制表达的新机制。

 

    该研究为在天然组织环境中研究染色质高级结构提供了全新工具，促进全新高维染色质结构机制的发现。审稿人高度评价了该工作："SpaceA通过将空间分辨的检测从转录组和表观组拓展到三维基因组结构，填补了空间组学领域的重要空白。技术概念合理，应用于小鼠胚胎发育产生了有趣的生物学发现。" 中国科学院遗传发育所博士生马宇昂、苟博、助理研究员徐悦彤为本文共同第一作者，李响研究员为通讯作者，遗传发育所陆发隆、蒋霓团队参与了该工作。该研究得到了科技部和自然科学基金等项目的资助。

SpaceA技术解析小鼠胚胎的染色质构想动态变化

A. SpaceA技术流程。B小鼠胚胎切片基于染色质互作数据聚类的空间展示。